Neste mundo assustador e sombrio, os vampiros existentes nas lendas e folclore do mundo são reais: monstros inumanos do oriente, criaturas desfiguradas (como do filme Nosferatu), cavaleiros amaldiçoados (similares aos vampiros de Bram Stocker), imortais insanos (como os vampiros de Buffy), e principalmente os vampiros aristocratas e atormentados das obras de Anne Rice (como Entrevista com o Vampiro).
Essas criaturas se dividem em seitas, num esforço para ocultar sua existência da humanidade e manipulá-la a partir das sombras, enquanto enfrentam a sua maldição, os conflitos entre imortalidade e moralidade, a abdicação e transformação gradual do ser humano em monstro inumano, e o confronto pela maestria entre os demais vampiros do mundo. Existem duas seitas principais e inimigas: a Camarilla e o Sabá.
Cada grupo de vampiros adquire a imortalidade de forma diferente, desenvolvendo poderes e características distintas; cada 'sub-espécie' entre os imortais se reúne em "clãs" para assegurar sua sobrevivência e prosperidade. Existem 13 clãs, descritos brevemente em Vampiro: A Máscara e mais detalhadamente em seu próprio livro de clã.
O cenário e as regras de Vampiro: A Máscara são apresentadas no Módulo Básico. Os suplementos incluem regras adicionais, novas habilidades, disciplinas, linhagens, sugestões de aventuras e atualizam a história do Mundo das Trevas.