Natsuo Fujii está apaixonado por sua professora, Hina. Tentando esquecer seus sentimentos em relação a ela, Natsuo vai para um encontro com seus colegas de classe, onde ele conhece uma garota estranha chamada Rui Tachibana. Em uma reviravolta estranha de eventos, Rui pede Natsuo para fugir com ela e fazer-lhe um favor. Para sua surpresa, o destino deles é a casa de Rui - e o pedido dela é que ele faça sexo com ela. Não há amor por trás do ato, ela só quer aprender com a experiência. Pensando que isso poderia ajudá-lo a esquecer Hina, Natsuo concordou hesitante.
Domestic na Kanojo conta a história dos sentimentos conflitantes de Natsuo em relação ao seu primeiro amor e à garota a quem ele perdeu a virgindade, a natureza controversa e conflituosa das relações românticas entre meio-irmãos e também entre um professor e um aluno, enquanto destaca os temas da juventude, família, amizade, aprendizado e carreira.
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